De lyrische roman - het grootste werk van de schrijver - is geschreven in epistolaire vorm. De naam van de hoofdpersoon - Hyperion - verwijst naar het beeld van de titaan, de vader van de zonnegod Helios, wiens mythologische naam High-Seated betekent. Het lijkt erop dat de actie van de roman, die een soort 'spirituele odyssee' van de held is, buiten de tijd plaatsvindt, hoewel de arena van de gebeurtenissen Griekenland van de tweede helft van de 18e eeuw is, dat onder het Turkse juk ligt (dit wordt aangegeven door de verwijzingen naar de opstand in de zee en de slag bij Chesme in 1770).
Na de beproevingen die op hem afkwamen, vertrekt Hyperion van deelname aan de strijd voor de onafhankelijkheid van Griekenland, hij heeft de hoop verloren voor de aanstaande bevrijding van zijn thuisland, hij is zich bewust van zijn machteloosheid in het moderne leven. Vanaf nu koos hij voor zichzelf het pad van afzondering. Hyperion heeft de mogelijkheid om weer terug te keren naar Griekenland en vestigt zich op de landengte van Korinthe, vanwaar hij brieven schrijft aan zijn vriend Bellarmin, die in Duitsland woont.
Het lijkt erop dat Hyperion de gewenste, maar contemplatieve hermitage heeft bereikt, die ook geen voldoening schenkt, de natuur opent hem niet langer zijn armen, hij, altijd verlangend om met haar op te gaan, voelt zich plotseling een vreemde, begrijpt haar niet. Het lijkt erop dat hij niet voorbestemd is om harmonie in zichzelf of daarbuiten te vinden.
Op verzoek van Bellarmin schrijft Hyperion hem over zijn jeugd doorgebracht op het eiland Tinos, de dromen en hoop van die tijd. Hij onthult de innerlijke wereld van een rijkelijk begaafde tiener, ongewoon gevoelig voor schoonheid en poëzie.
Een grote invloed op de vorming van de opvattingen van de jongeman wordt uitgeoefend door zijn leraar Adamas. Hyperion leeft in de dagen van bittere achteruitgang en nationale slavernij van zijn land. Adamas wekt de leerling een gevoel van bewondering op voor de oudheid, bezoekt samen met hem de prachtige ruïnes van vroegere glorie, praat over de moed en wijsheid van zijn grote voorouders. Hyperion maakt een moeilijke breuk door met zijn geliefde mentor.
Vol spirituele kracht en hoge impulsen vertrekt Hyperion naar Smyrna om militaire zaken en navigatie te bestuderen. Hij is opgetogen, verlangend naar schoonheid en gerechtigheid, ontmoet voortdurend menselijke dubbelzijdigheid en wordt wanhopig. Een echt succes is een ontmoeting met Alabanda, waarin hij een goede vriend vindt. Jonge mannen genieten van de jeugd, hopen op de toekomst, ze zijn verenigd door het hoge idee om hun thuisland te bevrijden, omdat ze in een berispt land leven en zich hier niet mee kunnen verzoenen. Hun opvattingen en interesses zijn grotendeels dicht bij elkaar, ze zijn niet van plan om te zijn als slaven die gewoonlijk toegeven aan een zoete klap, ze worden overweldigd door een dorst om te handelen. Dit is waar de discrepantie wordt onthuld. Alabanda - een man met praktische actie en heroïsche impulsen - streeft voortdurend het idee na van de noodzaak om 'rotte stronken op te blazen'. Hyperion benadrukt echter dat het noodzakelijk is om mensen op te leiden onder het teken van 'theocratie van schoonheid'. Alabanda noemt zulke redeneringen lege fantasieën, vrienden maken ruzie en scheiden.
Hyperion maakt opnieuw een crisis door, hij keert terug naar huis, maar de wereld om hem heen is gebleekt, hij vertrekt naar Calavria, waar communicatie met de schoonheden van de mediterrane natuur hem weer tot leven wekt.
De vriend van Notar brengt hem naar hetzelfde huis, waar hij zijn liefde ontmoet. Diomita lijkt hem goddelijk mooi, hij ziet in haar een ongewoon harmonieuze natuur. Liefde verenigt hun ziel. Het meisje is overtuigd van de hoge roeping van haar uitverkorene - de 'opvoeder van het volk' te zijn en de strijd van de patriotten te leiden. Toch is Diomita tegen geweld, zelfs om een vrije staat te creëren. En Hyperion geniet van het geluk dat hem is overkomen, gemoedsrust heeft gekregen, maar hij anticipeert op de tragische ontknoping van de idylle.
Hij ontvangt een brief van Alabanda met een bericht over de aanstaande toespraak van de Griekse patriotten. Hyperion neemt afscheid van haar geliefde en haast zich om zich bij de strijders aan te sluiten voor de bevrijding van Griekenland. Hij is vol hoop op overwinning, maar wordt verslagen. De reden is niet alleen impotentie tegenover de militaire macht van de Turken, maar ook in onenigheid met anderen, de botsing van ideaal met de alledaagse realiteit: Hyperion voelt de onmogelijkheid om het paradijs te planten met de hulp van een bende rovers - soldaten van het bevrijdingsleger plegen berovingen en slachtingen, en niets kan worden tegengehouden.
Na te hebben besloten dat hij niets meer gemeen heeft met zijn landgenoten, komt Hyperion in dienst bij de Russische vloot. Vanaf nu wacht hem het lot van de ballingschap, zelfs zijn eigen vader heeft hem vervloekt. Gefrustreerd, moreel gekweld, zoekt hij de dood in de Chesme Sea-strijd, maar blijft in leven.
Na zijn ontslag is hij van plan om eindelijk rustig te genezen met Diomita ergens in de Alpen of de Pyreneeën, maar ontvangt nieuws over haar dood en blijft ontroostbaar.
Na vele omzwervingen komt Hyperion in Duitsland terecht, waar hij geruime tijd woont. Maar de daar aanwezige reactie en achterlijkheid lijken hem te verstikken, in een brief aan een vriend spreekt hij sarcastisch over de onwaarheid van een stervende sociale orde, het gebrek aan burgerzin van de Duitsers, kleinzieligheid van verlangens, verzoening met de realiteit.
Eens voorspelde de leraar Adamas aan Hyperion dat zulke aard als hij gedoemd is tot eenzaamheid, dwalen, tot eeuwig ongenoegen met zichzelf.
En Griekenland is verslagen. Diomita is dood. Hyperion woont in een hut op het eiland Salamis, sorteert herinneringen uit het verleden, treurt om verliezen, de onuitvoerbaarheid van idealen, probeert interne onenigheid te overwinnen en ervaart een bitter gevoel van melancholie. Het lijkt hem dat hij de zwarte ondankbaarheid van zijn moeder aarde heeft terugbetaald, zijn leven en alle gaven van liefde die ze heeft verkwist, verwaarloosd. Zijn bestemming is contemplatie en filosoferen, zoals hij trouw blijft aan het pantheïstische idee van de relatie tussen mens en natuur.
