De roman is het bewijs van een ooggetuige die een pestepidemie overleefde die in 194 uitbrak ... in de stad Oran, een typisch Franse prefectuur aan de Algerijnse kust. Het verhaal is namens Dr. Bernard Rieu, die de anti-pestactiviteiten in de geïnfecteerde stad leidde.

Een plaag komt naar deze stad, verstoken van vegetatie en onverwachts het vogelgezang niet kennen. Het begint allemaal met het feit dat dode ratten op straat en in huizen verschijnen. Binnenkort worden er elke dag duizenden van hen in de stad verzameld.Op de eerste dag van het begin van deze grimmige voorbodes van onheil, zelfs zonder de catastrofe te beseffen die de stad bedreigt, stuurt Dr.Rie zijn vrouw, die al lang lijdt aan een aandoening, naar een bergsanatorium. Zijn moeder verhuist om hem te helpen met het huishouden.

De pylorus in het huis van de dokter was de eerste die stierf aan de pest. Niemand in de stad vermoedt nog dat de ziekte die de stad is overkomen een plaag is. Het aantal zaken neemt elke dag toe. Dr. Rie bestelt in Parijs een serum dat de zieken helpt, maar niet veel, en spoedig houdt het op. De prefectuur van de stad wordt duidelijk de behoefte aan quarantaine. Oran wordt een gesloten stad.

Op een avond wordt de dokter geroepen naar zijn oude patiënt, een medewerker van het stadhuis genaamd Gran, die de dokter gratis behandelt vanwege zijn armoede. Zijn buurman, Kottar, probeerde zelfmoord te plegen. De reden waarom hij deze stap zette, is Gran niet duidelijk, maar later vestigt hij de aandacht van de dokter op het vreemde gedrag van een buurman. Na dit incident begint Kottar buitengewoon beleefd te zijn in de communicatie met mensen, hoewel hij voorheen niet sociaal was. De dokter vermoedt dat Kottar een onrein geweten heeft en nu probeert hij de gunst en liefde van anderen te verdienen.

Gran zelf is een ouder, mager lichaam, verlegen, met moeite om woorden te selecteren om zijn gedachten uit te drukken. Maar zoals de dokter later merkt, schrijft hij al vele jaren in zijn vrije tijd van zijn werk een boek en droomt hij ervan een echt meesterwerk te creëren. Al die jaren poetst hij een enkele eerste zin.

Aan het begin van de epidemie ontmoette Dr. Rieu journalist Raymond Rambert, die uit Frankrijk was aangekomen, en nog een vrij jonge, atletisch ogende man met een kalme, gestage blik van grijze ogen, Jean Tarroux genaamd. Vanaf zijn aankomst in de stad, een paar weken voor de zich ontvouwende gebeurtenissen, heeft Tarru een notitieboekje bijgehouden waarin hij zijn observaties op de inwoners van Oran op de meest gedetailleerde manier maakt, en vervolgens op de ontwikkeling van de epidemie. Vervolgens wordt hij een goede vriend en medewerker van de dokter en organiseert hij vrijwillige medische teams om de epidemie te bestrijden.

Vanaf het moment dat quarantaine wordt aangekondigd, beginnen de inwoners van de stad zich in de gevangenis te voelen. Het is hen verboden brieven te sturen, in zee te zwemmen, de stad uit te gaan, bewaakt door gewapende bewakers. De stad heeft geleidelijk een tekort aan voedsel, dat wordt gebruikt door smokkelaars, mensen zoals Kottara; de kloof groeit tussen de armen, die gedwongen worden een ellendig bestaan ​​uit te bannen, en rijke inwoners van Oran, die zich tegen buitensporige prijzen voedsel op de zwarte markt laten kopen, zich in cafés en restaurants kunnen vermaken en uitgaansgelegenheden bezoeken. Niemand weet hoe lang deze horror zal duren. Mensen leven op een dag.

Rambert voelt zich een vreemde in Oran en verlangt naar zijn vrouw in Parijs. Eerst probeert hij met officiële middelen en met de hulp van Kottar en smokkelaars de stad uit te breken. Dr. Rie werkt ondertussen twintig uur per dag en zorgt voor patiënten in ziekenhuizen. Ramber ziet de toewijding van de dokter en Jean Tarre, wanneer hij een echte kans heeft om de stad te verlaten, verlaat hij deze intentie en sluit zich aan bij de medische teams van Tarr.

Te midden van een epidemie die enorm veel levens kost, blijft Kottar de enige persoon in de stad die blij is met de stand van zaken, omdat hij, door gebruik te maken van de epidemie, zijn fortuin maakt en zich geen zorgen hoeft te maken dat de politie hem zal gedenken en dat het proces dat op hem is begonnen zal worden hervat.

Veel mensen die zijn teruggekeerd uit speciale quarantaine-instellingen en dierbaren hebben verloren, verliezen hun verstand en verbranden hun eigen huis, in de hoop op deze manier de verspreiding van de epidemie te stoppen. Sluipers stormen in het vuur voor de ogen van onverschillige eigenaren en plunderen alles wat ze zelf kunnen dragen.

Aanvankelijk worden begrafenisriten uitgevoerd volgens alle regels. De epidemie wint echter zo sterk dat binnenkort de lichamen van de doden in de greppel moeten worden gegooid, de begraafplaats kan niet langer alle doden accepteren. Dan beginnen hun lichamen uit de stad te worden gehaald, waar ze worden verbrand. De pest heerst sinds de lente. In oktober maakt Dr. Castell in Oran zelf een serum aan van het virus dat de stad in bezit heeft genomen, omdat dit virus enigszins verschilt van de klassieke versie. Aan de builenpest wordt in de loop van de tijd ook toegevoegd, en longpest.

Ze besluiten het serum te proberen bij een hopeloze patiënt, de zoon van onderzoeker Oton. Dr. Rie en zijn vrienden observeren de pijn van het kind enkele uren achter elkaar. Hij kan niet worden gered. Ze gaan hard door deze dood, de dood van een zondeloos wezen. Echter, met het begin van de winter, begin januari, beginnen patiënten die steeds meer herstellen, zichzelf steeds vaker te herhalen, zoals bijvoorbeeld bij Gran. Na verloop van tijd wordt het duidelijk dat de pest zijn klauwen begint los te maken en, uitgeput, de slachtoffers uit hun armen laat komen. De epidemie neemt af.

Inwoners van de stad nemen dit evenement in eerste instantie op de meest controversiële manier waar. Van vreugdevolle opwinding gooit ze in duisternis. Ze geloven nog niet volledig in hun redding. Cottar werkt in deze periode nauw samen met Dr. Rie en met Tarru, met wie hij openhartige gesprekken voert dat wanneer de epidemie eindigt, mensen hem de rug zullen toekeren, Cottara. In Tarru's dagboek zijn de laatste regels, al in onleesbaar handschrift, aan hem opgedragen. Plots wordt Tarru ziek, met beide soorten pest tegelijkertijd. De dokter kan zijn vriend niet redden.

Op een ochtend in februari verheugt de zich eindelijk geopende stad zich en viert ze het einde van de verschrikkelijke periode. Velen zijn echter van mening dat ze nooit meer hetzelfde zullen zijn. De pest introduceerde een nieuw kenmerk in hun karakter - een zekere afstandelijkheid.

Op een dag ziet Dr. Rie, op weg naar Gran, Cottar voorbijgangers vanuit zijn raam beschieten in een staat van waanzin. De politie slaagt er nauwelijks in hem te neutraliseren. Gran hervat echter het schrijven van een boek waarvan het manuscript tijdens zijn ziekte moest worden verbrand.

Dr. Rie, die naar huis terugkeert, ontvangt een telegram dat vertelt over de dood van zijn vrouw. Hij heeft veel pijn, maar hij realiseert zich dat er geen onoplettendheid is in zijn lijden. Dezelfde aanhoudende pijn kwelde hem de afgelopen maanden. Luisterend naar de vreugdevolle kreten die van de straat komen, denkt hij dat elke vreugde op het spel staat. De pestmicrobe sterft nooit, hij kan tientallen jaren sluimeren, en dan kan de dag komen dat de pest de ratten weer wakker zal maken en ze zal laten bellen in de straten van een gelukkige stad.